又出新研究了这2个因素影响认知功能快看你中招没！阿尔茨海默病协会国际大会（AAIC）作为全球最大的AD会议，今日在美国费城拉开帷幕。针对此次大会，“医学界神经病学频道”与

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种神经退行性疾病，以β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）积累、tau蛋白过度磷酸化和胆碱能神经元损失以及氧化应激、炎症和能量代谢功能障碍为标志。由于其复杂的病理生理机制，AD的治疗手段仍十分有限，因此，对AD风险因素开展研究以达到预防痴呆发生发展的目的尤为重要。近年来，大量研究表明，外周器官功能障碍及其代谢功能异常是AD发病的重要危险因素。其中，肝脏作为参与外周代谢的最重要器官之一，其功能状态是否良好与认知障碍和痴呆发生发展存在着密切关系。然而，至今还没有研究系统性的分析讨论肝功能与脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）AD病理标志物之间的联系及可能的潜在机制。

　　在本研究中，我们从中国阿尔茨海默病生物标志物和生活方式研究（Chinese Alzheimer’s Biomarker and LifestylE study，CABLE）中纳入了符合条件的1687名非痴呆参与者进行主要分析和研究。收集参与者17项肝功能指标作为暴露因素。收集参与者CSF AD核心生物标志物［Aβ42，Aβ40，磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau，P-tau）和总tau蛋白（total tau，T-tau）］浓度和认知水平测试作为结局因素进行分析。

　　首先，依据2018年国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging-Alzheimer’s Association，NIA-AA）定义的AD病理性（A-T-，A+T-，A-T+和A+T+）以及临床性[认知正常（cognitive normal，CN），主观认知功能减退（ubjective cognitive declined，SCD）和轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）分组，使用单因素方差分析和Tukey事后检验对比伴随AD病理性和临床性的进展，肝功能水平的变化和组间差异情况。接着使用线性回归模型，评估肝功能与CSF AD生物标志物和认知水平之间的线性关联。最后，使用中介模型，尝试探讨肝功能与认知功能之间是否通过介导CSF AD生物标志物的浓度这一潜在机制。

　　图3.肝功能与CSFAD生物标志物和认知能力的线.CSFAD标志物可能介导肝功能与认知功能的中介分析

　　值得注意的是，经过10,000次引导迭代后的中介模型结果表明了TP和GLDH可能通过调节CSF AD生物标志物（T-tau、P-tau/Aβ42和T-tau/Aβ42）的水平而影响认知能力的潜在机制，中介效应占比范围为3.91%到16.4%。

　　TP、GLO和AST/ALT的水平随着AD的病理和临床进展而增加，而A/G、ADA、AFU、Alb、PAB、ALT和GLDH下降。此外，包括TP、GLO和A/G在内的肝功能与CSF Aβ的显著线性关系被确认。中介分析进一步显示，TP和GLDH可能通过调解CSF AD生物标志物而影响认知。

　　痴呆是由多种原因引起大脑功能障碍而产生的获得性、持续性智能损害综合征，其特点是与正常的衰老过程相比，认知功能的下降更为严重。预计到2050年，全球痴呆发病率将增加到1.52亿，严重威胁人类的健康并带来极大的社会乐竞体育、家庭经济负担。痴呆的发病率在不同地区有所不同，与遗传、生活方式、教育水平和卫生条件等因素有关。身体虚弱（Physical frailty）是一种多系统功能下降的状态。多基因风险评分（Polygenic risk score，PRS）是一种依据基因多个遗传变异来估计个体对疾病的遗传易感性的指标。研究已证实身体虚弱和遗传易感性都是痴呆患病的重要的风险因素。然而，关于身体虚弱、遗传易感性以及它们与痴呆发病风险的共同作用目前尚不清楚，亟需相关证据阐明。

　　本研究从英国生物银行（UK Biobank）纳入了274,194名的基线无痴呆诊断的参与者。身体虚弱是由虚弱表型来衡量的，它包括5个部分：步行速度慢、体力活动少、疲惫、握力低和体重减轻。若参与者满足1到2个虚弱表型的标准被划分为虚弱前期状态（Prefrail）；满足3个及以上虚弱表型的标准被划分为虚弱状态（Frail）。痴呆的PRS评分被分类为低（最低五分位数）、中（2-4分位数）和高（最高五分位数）3个风险组。本研究使用Cox比例风险模型首先分别评估身体虚弱、遗传易感性与发生痴呆症风险之间的纵向关联。其次，我们把身体虚弱与遗传易感性结合，以不虚弱、低遗传易感风险的人群作为参考，探讨身体虚弱与遗传易感性的共同作用与痴呆发病风险之间的纵向联系。最后，本研究也对组成虚弱的5个部分分别进行了纵向分析。

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